MTOR

S'ha proposat que aquesta pàgina sigui reanomenada a mTOR . Motiu: que comenci amb inicial

MTOR
Estructures disponibles PDB Cerca ortòloga: PDBe RCSB Llista de codis id de PDB 4JT6, 1AUE, 1FAP, 1NSG, 2FAP, 2GAQ, 2NPU, 2RSE, 3FAP, 4DRH, 4DRI, 4DRJ, 4FAP, 4JSN, 4JSP, 4JSV, 4JSX, 4JT5, 5FLC
Identificadors
Àlies	MTOR (HUGO), FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, mechanistic target of rapamycin, mechanistic target of rapamycin kinase
Identif. externs	OMIM: 601231   MGI: 1928394   HomoloGene: 3637   GeneCards: MTOR   OMA: MTOR - orthologs
Localització del gen (humà) Crom. Cromosoma 1 (humà)[1] Banda 1p36.22 Inici 11.106.535 bp[1] Fi 11.262.551 bp[1]
Localització del gen (ratolí) Crom. Cromosoma 4 (ratolí)[2] Banda 4 E2|4 78.76 cM Inici 148.533.068 bp[2] Fi 148.642.140 bp[2]
Bgee humà ratolí (ortòleg) Més explicacions Gònada right hemisphere of cerebellum  left testis  right testis  múscul gastrocnemi right frontal lobe  muscle of thigh  testicle ventricular zone  apex of heart  Més explicacions espermàtida espermatòcit right kidney  dentate gyrus of hippocampal formation granule cell  superior frontal gyrus  genital tubercle  primary visual cortex  muscle of thigh  ventricular zone  neural layer of retina  Més dades d'expressió de referència BioGPS Més referències a dades d'expressió
Ontologia genètica Funció molecular protein domain specific binding  TFIIIC-class transcription factor complex binding  kinase activity  unió d'ATP  protein serine/threonine kinase activity  transferase activity  ribosome binding  unió proteica  protein kinase binding  unió de nucleòtids  phosphoprotein binding  protein kinase activity  protein-containing complex binding  unió de proteïnes idèntica  translation regulator activity  Component cel·lular citoplasma  citosol  phosphatidylinositol 3-kinase complex  membrana  mitocondri  TORC1 complex  organelle membrane  complex macromolecular  mitochondrial outer membrane  reticle endoplasmàtic  TORC2 complex  aparell de Golgi  intracellular membrane-bounded organelle  nucleoplasma  cos cel·lular neuronal  PML body  membrana del reticle endoplasmàtic  Golgi membrane  lysosomal membrane  dendrita  sistema endomembranós  nucli cel·lular  Lisosoma  glutamatergic synapse  postsynaptic cytosol  Procés biològic germ cell development  positive regulation of protein phosphorylation  response to amino acid  positive regulation of lipid biosynthetic process  positive regulation of actin filament polymerization  positive regulation of skeletal muscle hypertrophy  positive regulation of granulosa cell proliferation  regulation of carbohydrate utilization  post-embryonic development  positive regulation of dendritic spine development  positive regulation of translation  positive regulation of eating behavior  protein phosphorylation  mRNA stabilization  cell projection organization  regulation of glycogen biosynthetic process  positive regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development  positive regulation of neuron maturation  positive regulation of glial cell proliferation  cellular response to hypoxia  negative regulation of cell size  response to cocaine  positive regulation of protein kinase B signaling  cardiac muscle contraction  maternal process involved in female pregnancy  ruffle organization  regulation of GTPase activity  cardiac muscle cell development  positive regulation of transcription of nucleolar large rRNA by RNA polymerase I  regulation of membrane permeability  response to insulin  regulation of myelination  regulation of fatty acid beta-oxidation  regulation of osteoclast differentiation  positive regulation of cholangiocyte proliferation  regulation of protein kinase B signaling  spinal cord development  positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation  comportament social  protein autophosphorylation  negative regulation of cholangiocyte apoptotic process  regulation of brown fat cell differentiation  regulation of protein kinase activity  negative regulation of protein phosphorylation  positive regulation of oligodendrocyte differentiation  regulation of carbohydrate metabolic process  regulation of actin cytoskeleton organization  voluntary musculoskeletal movement  fosforilació  multicellular organism growth  negative regulation of muscle atrophy  cicatrització  positive regulation of neurogenesis  response to morphine  positive regulation of sensory perception of pain  catabolisme de les proteïnes  'de novo' pyrimidine nucleobase biosynthetic process  cellular response to nutrient levels  energy reserve metabolic process  peptidyl-threonine phosphorylation  positive regulation of transcription by RNA polymerase III  positive regulation of smooth muscle cell proliferation  visual learning  positive regulation of myotube differentiation  positive regulation of cell death  positive regulation of endothelial cell proliferation  negative regulation of iodide transmembrane transport  cardiac muscle tissue development  positive regulation of nitric oxide biosynthetic process  regulation of response to food  heart morphogenesis  positive regulation of neuron death  cardiac cell development  negative regulation of protein ubiquitination  brain development  positive regulation of gene expression  memòria a llarg termini  heart valve morphogenesis  peptidyl-serine phosphorylation  positive regulation of neuron projection development  regulation of cellular response to heat  positive regulation of lamellipodium assembly  positive regulation of stress fiber assembly  transducció de senyal  regulation of protein phosphorylation  negative regulation of macroautophagy  anoikis  TOR signaling  reparació de l'ADN  regulation of cell size  negative regulation of autophagy  positive regulation of epithelial to mesenchymal transition  regulation of macroautophagy  cellular response to amino acid starvation  positive regulation of keratinocyte migration  cellular response to amino acid stimulus  cellular response to leucine  positive regulation of wound healing, spreading of epidermal cells  cellular response to leucine starvation  cellular response to starvation  TORC1 signaling  creixement  regulation of cell growth  response to nutrient  activation of protein kinase B activity  T-helper 1 cell lineage commitment  response to activity  positive regulation of phosphoprotein phosphatase activity  negative regulation of calcineurin-NFAT signaling cascade  regulation of translation at synapse, modulating synaptic transmission  positive regulation of cytoplasmic translational initiation  response to nutrient levels  Fonts:Amigo / QuickGO
Ortòlegs Espècies Humà Ratolí Entrez 2475 56717 Ensembl ENSG00000198793 ENSMUSG00000028991 UniProt P42345 Q9JLN9 RefSeq (ARNm) NM_004958 NM_001386500 NM_001386501 NM_020009 RefSeq (proteïna) NP_004949 NP_064393 Localització (UCSC) Chr 1: 11.11 – 11.26 Mb Chr 4: 148.53 – 148.64 Mb Cerca a PubMed [3] [4]
Wikidata
Veure/Editar Humà Veure/Editar Ratolí

Mammalian/mechanistic target of rapamycin (mTOR) és una serina/treonina quinasa que forma part de la família de proteïnes relacionades amb fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) molt conservada en eucariotes. Es troba codificada pel gen MTOR.

mTOR és el component principal de dos complexos proteics diferents i interacciona amb una gran quantitat de proteïnes regulant diferents processos cel·lulars, relacionats amb el creixement i proliferació cel·lular.

La via mTOR pot estar regulada per diferents estímuls a través de cascades específiques i molt complexes. mTOR actua com a sensor rebent inputs de múltiples vies i actua com a regulador principal del metabolisme. Integra els senyals procedents de vies com AMPK i Rag-GTPases en cas d’estrès metabòlic, HIF en cas d’hipòxia, PI3K/Akt per deprivació de factors de creixement o per DDR en cas d’estrès oxidatiu, i modula la seva activitat adaptant-se a les condicions cel·lulars. Segons els inputs d’oxigen, nutrients i energia rebuts es mantindrà la seva activitat o s’inhibirà.^[5]

Aquest complex respon davant molts estressos i estímuls diferents i la seva desregulació pot comportar diverses patologies com càncers, malalties metabòliques i diabetis. A nivell cel·lular, mTOR el trobem format per dos complexos macromoleculars els quals son estructuralment i funcionalment diferents: mTORC1 i mTORC2.

Es tracta d’un complex sensible a la rapamicina format per l’associació de Raptor, PRAS40, DEPTOR i mLST8 amb mTOR. S’encarrega de controlar el creixement i la proliferació cel·lular mitjançant la regulació de l’equilibri entre processos anabòlics i catabòlics segons les condicions d’energia, de senyals de creixement i  de nutrients a les quals es troba la cèl·lula. En condicions de disponibilitat de nutrients, mTORC1 es troba actiu i afavoreix la síntesi tant de proteïnes com lípids i àcids nucleics, necessària per la replicació cel·lular. A més, és considerat un regulador d’autofàgia,  independent de la transcripció, de manera que, sota condicions en les quals es troba desactivat, mTORC1 es dissocia del complex ULK,  l’alliberació del qual, al seu torn, indueix l’autofàgia.^[6] Aquest complex és un dels components principals que respon inactivant-se davant de diversos tipus d’estrès cel·lular com el dany al DNA, les espècies reactives d’oxigen (ROS), la deprivació d’aminoàcids, factors de creixement…^[7]

És un complex insensible a la rapamicina, és a dir, que no queda inhibit en presència d’aquesta. Està format per l’associació de Rictor, mSIN1, PRR5, DEPTOR i mLST8 amb mTOR, i la seva funció és regular la proliferació, la migració i la supervivència. A més a més, participa en vies relacionades amb la insulina i s’implica en el control i manteniment del citoesquelet d’actina.^[8][9]

L’estrès cel·lular apareix quan una cèl·lula s’ha d’afrontar a una situació diferent de l'habitual, la qual cosa posa en detriment el seu funcionament normal. La cèl·lula respon intentant adaptar-se per tal de sobreviure. Amb aquest objectiu, desencadena una resposta estereotipada i determinada per  l’estímul estressant.

Així doncs, mTOR és un dels protagonistes involucrats en la resposta cel·lular a l’estrès. Concretament, mTOR, per les vies en què està involucrat, es troba inhibit en la major part dels casos. Això té repercussió en la biogènesi ribosomal, en la síntesi de lípids i en la síntesi d’àcids nucleics, entre altres, que es veuen també inhibits (o menys activats). Per tant, el creixement cel·lular es veu compromès; doncs entrem en un estat de readaptació en el que es prioritza la supervivència cel·lular.^[10]

El grau d’inhibició de mTOR i de les vies que el segueixen és proporcional al nivell d’estrès, i el punt per on es dona la inhibició depèn del tipus d’estressor que activi la resposta. Podem trobar molècules des de diferents branques interaccionant per inhibir-lo, ja que en una mateixa cèl·lula es poden donar diferents respostes d’estrès de manera simultània.  

• En resposta a una situació de dèficit energètic (manca d’ATP), trobem mTOR inhibit per l’acció d’AMPK sobre TSC2 (Rheb-GDP) i RAPTOR.
• En resposta a un ambient amb deprivació de nutrients (d’amino àcids com leucina i arginina), trobem mTOR inhibit per l’acció inhibitòria de GATOR1 sobre RagA (Rag-GTPasa), proteïna crucial pel funcionament de mTOR.
• En la resposta a l'estrès hipòxic, sembla que trobem mTOR generalment inhibit per l’acció de HIF a través de REDD1.
• En resposta a estrès causat per dany en el DNA, trobem mTOR inhibit per l’acció de p53 sobre altres molècules intermediàries (regulació transcripcional) i per la interacció amb ATM. Tot i això, sembla que l’agent causant del dany al DNA és determinant per la senyalització de mTOR.

Al final, si profunditzem més, arribem a la conclusió que dins la cèl·lula tot està interconnectat; en un punt o un altre, hi ha una interacció entre una via estimulada per un determinat estímul i mTOR, que comporta activació o inhibició del complex, sempre d’acord amb els seus requeriments i prioritzant la seva supervivència. Cal fer més estudis per tal de conèixer bé com funciona la senyalització de mTOR en l’estrès cel·lular en profunditat.

Els complexos mTORC estan relacionats amb el càncer i diverses malalties, per les funcions en què participa, i per això es troben sobre-activats en gran varietat de càncers. En el cas de mTORC 1, intervé en el creixement i metabolisme cel·lular. Mentre que, mTORC 2, intervé més en la proliferació i supervivència, en la regulació i remodelació del citoesquelet, la migració i la supervivència cel·lular.^[12]

Relacionades amb el càncer, destaquen la funció del control de l’autofàgia per part d’mTOR, ja que està lligada als diversos mecanismes de mort programada (apoptosi, necroptosi, piropitosi o ferroptosi); i la regulació metabòlica amb efectes sobre la glucòlisi, de gran rellevància en l’efecte cancerigen de mTOR sobreactivat.^[13]

mTOR inhibeix l’autofàgia i, per tant, la inhibició d’mTOR implica un augment de l’autofàgia cel·lular. Un augment i una disminució d’autofàgia es relaciona directament els mecanismes de mort programada. A més a més, l’activitat mTOR, també té efecte independent de l’autofàgia sobre els mecanismes de mort programada, degut a les múltiples proteïnes implicades en les vies de senyalització. Els tipus de mort programada condicionats per mTOR són: apoptosi, necroptosi, piroptosi i ferroptosi.

Per tot això, mTOR és una important diana en el tractament de múltiples malalties, entre elles, el càncer. Molts fàrmacs que s’administren en quimioteràpia actuen inhibint mTOR per tal d’augmentar la mort cel·lular en cèl·lules canceroses.^[14]

A més a més, mTOR ajuda a la reparació del DNA, de manera que inhibint la seva activitat, es millora l’eficàcia dels tractaments, i es recupera la radiosensivitat en aquells tumors radioresistents.^[15]

• Rapalogs:^[16] són anàlegs de la rapamicina, de manera que inhibiexen mTORC1. Estan aprovats pel tractament d’algun tipus de càncer. Per exemple: everolimus.
• ATP-competitius: són inhibidors diana tant de mTORC 1 com 2. De manera que tenen un efecte més accentuat. No només prevenen del creixement cel·lular, sinó que també són capaços d’induir apoptosi.
• Inhibidors duals PI3K/mTOR: eviten la retroalimentació negativa de PI3K, que es pot donar per la inhibició de mTOR. Això, permet augmentar l’activitat anticancerosa.

A part del càncer, les vies de senyalització dels complexos de mTOR també són potencials diana terapèutiques contra diabetis, malalties immunològiques i malalties neurològiques (autisme i epilèpsia), entre d’altres.^[12]